Ketamin a esketamin na depresi: rychlý nástup účinku, glutamátový mechanismus a hranice léčby

Když selžou klasická antidepresiva, dostává se do hledáčku lékařů i výzkumníků ketamin na depresi. Tato látka, dlouhá desetiletí známá hlavně jako anestetikum, otevřela v psychiatrii nový směr uvažování o tom, jak deprese vzniká a jak ji lze ovlivnit. Na rozdíl od běžných léků nepůsobí primárně na serotonin či noradrenalin, ale zasahuje do glutamátového systému mozku. A co je z pohledu pacienta nejnápadnější: u některých lidí s těžkou, na léčbu odolnou depresí může zmírnit příznaky řádově během hodin až dnů, nikoli týdnů.

To z ketaminu a jeho derivátu esketaminu dělá jedno z nejdiskutovanějších témat současné psychiatrie. Naděje na rychlou úlevu je ovšem provázaná s řadou výhrad: disociativní účinky během podání, nutnost lékařského dohledu, otázka udržení efektu v čase i riziko zneužití. V tomto článku shrnujeme, co o ketaminu a esketaminu skutečně víme z výzkumu, kde leží hranice této léčby a proč nejde o nic, co by si člověk mohl podávat sám.

Odklon od serotoninu: glutamátový a NMDA mechanismus

Desítky let stála za léčbou deprese takzvaná monoaminová hypotéza. Podle ní souvisí deprese s nedostatkem neuropřenašečů jako serotonin, noradrenalin a dopamin. Na tom stojí i většina běžných antidepresiv, od SSRI po SNRI. Tato teorie ale nikdy nevysvětlila všechno, zejména ne to, proč léky zabírají s několikatýdenním zpožděním a proč část pacientů nereaguje vůbec.

Ketamin pracuje jinak. Je antagonistou NMDA receptoru, klíčového receptoru pro glutamát, hlavní excitační neuropřenašeč v mozku. Tím spouští kaskádu dějů, která podle výzkumu vede k posílení synaptických spojení a takzvané synaptické plasticitě v oblastech zapojených do regulace nálady. Zjednodušeně řečeno: místo aby pomalu zvyšoval hladinu jednoho přenašeče, zasahuje do způsobu, jakým spolu neurony komunikují a propojují se.

Tento odlišný princip je důvod, proč ketamin přitahuje takovou pozornost. Nabízí totiž jiný cíl než desítky let zkoušené monoaminy a může pomoci tam, kde klasická cesta selhala. Proč přitom běžným antidepresivům trvá, než se efekt projeví, jsme podrobněji rozebrali v článku proč trvá, než antidepresiva zaberou.

Rychlý nástup účinku: hodiny versus týdny

Nejvýraznějším rysem ketaminu je rychlost. Zatímco u standardních antidepresiv se zlepšení nálady obvykle dostavuje po dvou až šesti týdnech pravidelného užívání, u ketaminu byl ve studiích pozorován pokles depresivních příznaků už během prvních hodin až dnů po podání.

Pro člověka v těžké depresi je to zásadní rozdíl. Týdny čekání, než lék zabere, jsou nejen vyčerpávající, ale u nejtěžších stavů i rizikové. Rychlý nástup proto vzbudil naději zejména u pacientů, kde je potřeba zmírnit utrpení co nejdříve.

Je ale třeba zůstat věcný. Rychlý efekt neznamená trvalý efekt. Účinek jedné dávky postupně slábne, a právě udržení zlepšení v čase patří mezi hlavní výzvy této léčby. Tomu se věnujeme níže.

Esketamin a přípravek Spravato: co bylo schváleno

Z ketaminu existuje takzvaná pravotočivá molekula, esketamin, která se na NMDA receptor váže silněji. Právě esketamin se stal základem registrovaného léku ve formě nosního spreje s obchodním názvem Spravato.

• Americký úřad FDA schválil esketamin v nosním spreji pro depresi odolnou vůči léčbě v březnu 2019.
• Evropská agentura EMA udělila registraci v prosinci 2019.
• Schválení se týká dospělých s rezistentní depresí a počítá s podáváním v kombinaci s perorálním antidepresivem (SSRI nebo SNRI).

Podstatné je, že esketamin není volně dostupný lék na předpis k domácímu užívání. Aplikuje se ve zdravotnickém zařízení pod dohledem, protože po podání hrozí přechodné zvýšení krevního tlaku a disociativní stavy. Pacient proto po aplikaci určitou dobu zůstává na pozorování.

Co ukázala studie ESCAPE-TRD (NEJM 2023)

Jedním z klíčových klinických dokladů je studie ESCAPE-TRD, publikovaná v New England Journal of Medicine v roce 2023. Šlo o randomizovanou studii, která u zhruba 676 pacientů s rezistentní depresí přímo srovnávala esketamin v nosním spreji s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním, běžně používaným lékem pro tyto situace. Obě skupiny přitom dále užívaly své antidepresivum (SSRI nebo SNRI).

Hlavní výsledek: esketamin byl v dosažení remise v 8. týdnu účinnější než kvetiapin a více pacientů si zlepšení udrželo bez relapsu i v dalším průběhu sledování (do 32. týdne). Šlo o jedno z prvních velkých přímých srovnání těchto dvou přístupů.

I přes lepší výsledky esketaminu je třeba zdůraznit jednu věc: ani na konci sledování nedosáhla remise většina pacientů s rezistentní depresí. Rezistentní deprese zůstává obtížně léčitelná i s novějšími nástroji.

Studii financoval výrobce esketaminu, což je při interpretaci dobré mít na paměti. Nejde o důvod výsledky zavrhnout, ale o standardní upozornění na možný střet zájmů, které u sponzorovaných studií patří k poctivému čtení dat.

Udržení efektu: data o prevenci relapsu

Protože účinek jedné dávky odeznívá, je klíčové vědět, zda opakované podávání dokáže udržet zlepšení. Na tuto otázku odpovídá studie Daly a kolegů publikovaná v JAMA Psychiatry v roce 2019, která sledovala pacienty v remisi nebo se stabilní odpovědí a porovnávala další podávání esketaminu s placebem (vždy spolu s perorálním antidepresivem).

Tato data naznačují, že esketamin nemusí být jen jednorázová pomoc, ale součást delšího léčebného plánu. Zároveň ale ukazují, že i při pokračující léčbě se část pacientů relapsu nevyhne.

Limity, rizika a nutnost dohledu

Nadšení z rychlého nástupu nesmí zastínit reálné hranice této léčby. Patří k nim zejména:

• Disociativní účinky: po podání se mohou objevit pocity odpoutání od těla či okolí, závrať nebo zmatenost. Obvykle odeznívají během desítek minut, ale vyžadují klid a dohled.
• Nutnost lékařského dohledu: esketamin se aplikuje ve zdravotnickém zařízení, s následným sledováním krevního tlaku a stavu pacienta. Nejde o lék na doma.
• Udržení efektu: účinek odeznívá a léčba často vyžaduje opakované podávání, jehož dlouhodobé dopady se stále zkoumají.
• Riziko zneužití: ketamin je látka se zneužívacím potenciálem, proto podléhá přísné regulaci a kontrole.

Z těchto důvodů je ketaminová a esketaminová léčba vyhrazena pro konkrétní situace, typicky depresi, která nezareagovala na několik předchozích postupů, a probíhá pod odborným vedením. Není to alternativa, kterou by si člověk mohl obstarat nebo dávkovat sám.

Kam ketamin zapadá do širšího výzkumu

Ketamin a esketamin nejsou jediným směrem, kterým se psychiatrie u rezistentní deprese vydává. Intenzivně se zkoumají i další látky působící mimo klasický serotoninový rámec. Srovnání jednoho z těchto směrů s běžnou léčbou jsme rozebrali v článku psilocybin versus escitalopram u deprese.

Společným jmenovatelem těchto přístupů je snaha najít pomoc tam, kde klasická antidepresiva nestačí, a lépe porozumět tomu, co se v mozku při depresi vlastně děje. Ketamin tu sehrál roli průkopníka: ukázal, že rychlá a jinak zacílená léčba je možná, a zároveň připomněl, jak důležitá je opatrnost, dohled a poctivé čtení dat.

Upozornění: Tento článek má informativní charakter a nenahrazuje konzultaci s lékařem. Ketamin ani esketamin nejsou určeny k samoléčbě a podávají se výhradně pod lékařským dohledem. Pokud se trápíte depresí nebo myšlenkami na sebevraždu, obraťte se na svého lékaře nebo na Linku první psychické pomoci 116 123, která je dostupná nepřetržitě a zdarma.